"Адено" или "Флави": Какие вирусы нас окружают и как человечество с ними борется

Сайт лонгрид “Науки в Сибири” 18 сентября 2020 года

Наука в Сибири опубликовала материал о вирусах и методах защиты от них. Этот материал включает и комментарии сотрудника ИМКБ кбн СВ Кулемзина. Далее представлена сокращенная версия материала, а полную версию можно прочитать по ссылке внизу страницы

Пандемия COVID-19 привела к тому, что информации о других вирусах в медиасреде становится всё меньше. Редакция “Науки в Сибири” прошла курс “Основы вирусологии” от НГУ и расскажет, какие вирусы можно встретить на территории России и как исследователи научились с ними взаимодействовать.

Прежде чем начать, давайте вспомним, что же такое вирус вообще. Обычно приводятся два определения: структурное и функциональное.

Структурное определение звучит так: вирус — это микроскопическая частица, состоящая из белков и нуклеиновых кислот, которая способна инфицировать клетки живых организмов.

Функциональное определение таково: вирусы — это облигатные, или зависимые, организмы, обладающие собственным генетическим материалом, или геномом, и способные к воспроизведению живых организмов.

Вирус — не совсем живой организм. Он становится “живым”, когда попадает в клетку, где начинается процесс размножения. У вирусов, как правило, нет собственных энергосинтезирующей и белок-синтезирующей систем, при этом они имеют, в зависимости от семейства, различные элементы систем репликации и транскрипции.

Существует несколько путей передачи вирусных инфекций:

	Первым по значению является аэрогенный, или контактный. Так можно заразиться гриппом, корью, краснухой и некоторыми другими инфекциями.
	Следующий путь — это фекально-оральный, и таким путем передаются вирусы, вызывающие гепатиты A и E, энтеровирусы, полиомиелит. Они часто содержатся на поверхности немытых овощей и фруктов и в загрязненной воде.
	Некоторые вирусы передаются парентеральным путем, то есть через кровь или через предметы, загрязненные инфицированной кровью. В число таких вирусов входят гепатиты B и C и вирус иммунодефицита человека.
	Четвертый путь — это половой. Фактически, он равносилен парентеральному, но имеет дополнительные условия передачи, поэтому, помимо ВИЧ и гепатита, таким путем можно заразиться, например, папилломавирусом.
	И наконец, пятый путь, векторный — это когда вирусы передаются через укусы комаров, клещей и других насекомых.

Жизненный цикл вируса состоит из нескольких стадий. Сначала он прикрепляется на поверхности клетки, затем проникает внутрь, и происходит раздевание, то есть избавление его от белковой оболочки. Следом идет процесс репликации нуклеиновых кислот и синтеза вирусных белков, из которых потом собираются новые вирусные частицы. И последняя стадия — выход образовавшихся вирусных частиц из клетки.

Интересно, что вирусы научились проникать в клетку, подделывая “ключи” к плазматической мембране. Дело в том, что мембрана обладает избирательной проницаемостью, то есть, чтобы пропустить что-то в клетку, она должна получить особый сигнал. На поверхности клетки есть белки — рецепторы, с которыми могут соединяться некоторые лиганды — молекулы, связанные с белком и выполняющие в его составе некоторые функции. Лиганды для проникновения через мембрану подают такие сигналы. При помощи поверхностных белков вирусы делают то же самое. В результате клетка воспринимает вирус как что-то нужное и захватывает его внутрь. Такой процесс захвата называется эндоцитозом.

О возникновении вирусов существует множество гипотез. Согласно одной, они имеют доклеточное происхождение, то есть появились первыми из всех организмов. Есть также мнение, что вирусы — деградировавшая форма бактерий или клеточных органелл. Другое предположение, наоборот, гласит, что вирусы — это эволюционирующие мобильные элементы, которые изначально помогали развитию эукариот, а потом превратились в паразитов. Каждая из этих гипотез имеет право на существование. Дело в том, что вирусы настолько разнородны по своей природе, что невозможно объяснить их возникновение одной теорией. Скорее всего, разные семейства вирусов имеют и разное происхождение.

Теперь подробнее о том, какие вирусы существуют. Так как классификация слишком обширна, мы решили отталкиваться не от видов вирусов, а от того, какие заболевания они вызывают.

Первая группа — вирусы, вызывающие острые респираторные инфекции (ОРВИ). Этот тип инфекции является наиболее распространенным и превышает случаи заражения другими вирусами в десятки раз. Например, согласно данным Роспотребнадзора, за период с января по декабрь 2018 года в России насчитывалось более 30 миллионов зафиксированных случаев респираторных инфекций. Для сравнения, общее количество заболевших желудочно-кишечными инфекциями равняется примерно 700 тысячам.

Большинство случаев проходят в легкой форме, а лечение для них одинаково и стоит значительно дешевле, чем диагностика. Симптомы у ОРВИ почти всегда одинаковые: насморк, кашель, головная боль, усталость, повышенная температура. У некоторых заболеваний есть дополнительные признаки, например, у коронавируса SARS-CoV-2 — потеря обоняния.

Лечение респираторных заболеваний симптоматическое, то есть направленное на смягчение симптомов. Больные должны следить за своим состоянием и в случае его ухудшения обращаться за медицинской помощью. Если есть риск развития тяжелой болезни, пациент, помимо симптоматического лечения, должен получить противовирусные препараты.

Следующая группа — вирусы, вызывающие острые кишечные инфекции (ОКИ). Они являются третьей причиной смертности среди детей раннего возраста. По распространенности они уступают только респираторным инфекциям. Кроме того, по данным ВОЗ, ежедневно в мире от ОКИ погибает около 500 взрослых людей и более 4 000 детей раннего возраста. Наиболее известные возбудители — астровирусы, кальцивирусы и ротавирусы — особенно стоит отметить последние, так как они ответственны за 50% всех кишечных расстройств.

Вирионы ротавируса

ОКИ нечувствительны к различным органическим растворителям и устойчивы в достаточно широких пределах кислотности, что позволяет им спокойно находиться в пищеводе. Признаки таких инфекций — тошнота, высокая температура, диарея. Некоторые могут протекать бессимптомно, другие, например кальцивирусы, могут сопровождаться насморком и простудой. Из-за этого болезнь, которую вызывают кальцивирусы, часто называют “желудочным гриппом”. Человек, перенесший заболевание, может продолжать выделять вирус от двух до четырех недель. Иммунитет по отношению к ОКИ часто не стойкий, поэтому люди могут заболевать несколько раз в год. Передаются посредством фекально-орального пути.

Симптомы ОКИ присущи многим заболеваниям, поэтому для постановки точного диагноза зачастую необходимо провести дополнительные исследования — сделать анализ мочи, крови, кала. Для лечения инфекции применяется диетотерапия, дезинтоксикация, регидратационная терапия, лечение антибактериальными препаратами, пробиотиками. Для профилактики заболевания следует тщательно мыть руки и продукты питания, термически обрабатывать пищу, пить кипяченую или бутилированную воду.

Еще одна группа вирусов вызывает гепатиты. Существуют гепатиты A, B, C, D, E, G и желтая лихорадка, которая не имеет буквенного обозначения, так как была открыта раньше других. Все эти вирусы относятся к самым разным семействам, имеют разные пути передачи и последствия заболевания. В результате одних гепатитов может возникнуть хроническое носительство, другие не вызывают хронизации, но все они являются причиной воспалительных заболеваний печени.

В 1990-е годы в России из-за плохого качества водоснабжения, распространенности внутривенных наркотиков, а также отсутствия вакцинации заболеваемость гепатитами А и В была высокой. Сейчас же, благодаря вакцинированию, ситуация заметно улучшилась. Тем не менее, гепатит является одним из наиболее распространенных заболеваний. Например, согласно статистике, более одной трети населения Земли проживает в зонах высокой (более 8 %) распространенности вируса гепатита В. Инфицирование в этих зонах происходит в основном в раннем возрасте: либо во время родов, либо во время кормления инфицированной матерью, либо во время общения со сверстниками в возрасте. В случае заражения возникает чаще всего острая инфекция, которая в 70 или даже в 85 % случаев приводит к хроническому гепатиту.

Вирусы, о которых мы расскажем дальше, невозможно определить в группы, основываясь на том, какую часть организма они поражают, но все они являются патогенами человека и вызывают заболевания разной степени тяжести.

Герпесвирусы. Инфицированность среди людей составляет 95%. Одна из характерных черт герпесвирусной инфекции — ее “ползучесть”, расползание от места первичного инфицирования. В природе насчитывается восемь типов герпесвирусов, патогенных для человека. Заболевания разнообразны по симптомам и протеканию. Например, первые два типа вызывают оральный и генитальный герпесы, третий — ветряную оспу и опоясывающий лишай. Наиболее опасным является восьмой тип, при заражении которым возникает саркома Капоши — заболевание со множественными злокачественными новообразованиями на коже, — а также некоторые разновидности болезни Кастельмана — расстройство лимфоидной ткани с массивным ростом лимфатических узлов.

Герпесвирусы передаются почти через все жидкости организма. Основным симптомом болезней, вызванных герпесвирусами, являются высыпания на коже. Они различаются в зависимости от типа вируса. Например, при герпесе первого и второго типов появляются болезненные пузырьки или язвы в инфицированной области. Инфекция часто распространяется через прикосновения к зараженной области.

Существует множество препаратов для лечения герпесов 1-5 типа, главным из которых является ацикловир и его производные. За изобретение ацикловира американский биохимик-фармаколог Гертруда Элайон в 1988 году получила Нобелевскую премию. Препараты для лечения герпесов 6-8 типов еще не разработаны.

Вирус бешенства. Природные переносчики вируса бешенства — это хищные дикие животные, в первую очередь летучие мыши. Заразиться бешенством можно через укус — для человека это самый главный способ получения инфекции. Инкубационный период вируса от 25 до 35 дней. Для людей он очень опасен: в случае, если инфицированному не оказывают экстренную профилактику, летальный исход наступает с вероятностью 100%. В Новосибирской области каждый год вакцинацию проходят до 1000 человек — ее назначают людям, чья профессия предполагает взаимодействия с дикими животными (работникам зоопарка, дрессировщикам), а также тем, кто был укушен подозрительным животным.

После укуса необходимо немедленно тщательно промыть рану водой с мылом — это играет решающую роль и может спасти жизнь. Первоначальные симптомы бешенства включают в себя повышение температуры и боль, а также необычные или необъяснимые ощущения покалывания или жжения в месте раны. По мере распространения вируса по организму развивается смертельное воспаление головного и спинного мозга. В подавляющем большинстве случаев — около 99% — источником инфекции становятся собаки. Передача инфекции от человека человеку при укусе теоретически возможна, но еще никогда не подтверждалась.

Тогавирусы. Представители этого семейства вызывают такие болезни, как, например, вирус карельской лихорадки и краснуха. У них есть несколько степеней тяжести. Самый легкий случай — когда возникает только лихорадка или небольшое повышение температуры. При более тяжелом лихорадка сопровождается артритом, иногда сыпью. В самых сложных случаях развивается энцефалит — так происходит, когда вирус попадает в мозг. Это обычно бывает в случае инфекции восточного энцефаломиелита лошадей. Вирус краснухи для человека, не отягощенного никакими дополнительными нагрузками, практически безопасен. Заболевание сопровождается сыпью, покраснением лица, легким повышением температуры, длиться оно может до 4 недель. Осложнения при заболевании краснухой возможны в случае беременности, и тогда этот вирус опасен в первую очередь для плода — ребенок может умереть в утробе или родиться с различными патологиями. Специального лечения нет, но болезнь можно предотвратить с помощью вакцинации.

Флавивирусы. Наиболее известный представитель — гепатит С, но мы хотим заострить внимание на других инфекционных агентах из этого семейства — это вирус клещевого энцефалита и вирус Западного Нила. Они переносятся кровососущими насекомыми — комарами и клещами.

Вирусом энцефалита в России болеют 5-7 тысяч человек ежегодно. Специфических препаратов для лечения пока не существует. На данный момент можно только проводить экстренную профилактику, если в течение 48 часов после укуса инициировать человека гамма-глобулином.

Признаки заболевания — озноб, повышенная температура, общее недомогание, головная боль, тошнота и рвота, нарушения сна. Вирус Западного Нила в большинстве случаев протекает бессимптомно, но примерно у 20% возникает вирусная лихорадка, а у 1% — энцефалит. Симптомы лихорадки включают головную боль, усталость и боли в теле, тошноту, рвоту, иногда сыпь и распухшие лимфатические узлы. При заболевании энцефалитом Западного Нила у человека появляется головная боль, высокая температура, помрачение сознания, дезориентация, судороги, мышечная слабость и паралич. Для таких пациентов проводится поддерживающее лечение, при котором часто требуются госпитализация, внутривенные вливания, вспомогательная искусственная вентиляция легких и профилактика вторичных инфекций. Вакцины против вируса Западного Нила пока не существует.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Этот вирус поражает иммунную систему организма человека. Вакцину против него разработать весьма трудно, отчасти из-за его изменчивости. Особенность жизненного цикла ВИЧ в том, что его РНК сначала превращается в ДНК, а эта ДНК встраивается в геном клетки, в котором проводит некоторое время, пока не получит сигнал, природа которого ученым пока не известна. После этого сигнала, вирусная РНК начинает считываться на матрице, встроенной в ДНК провируса. Вирус начинает собираться, выходить за пределы клетки, и заражать новые.

При этом пока вирус “спит” в клетке, ее нельзя отличить от здоровой. На конец 2019 года в мире, согласно оценкам, насчитывалось 38 миллионов человек, живущих с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ поддается диагностике с помощью экспресс-тестов, которые позволяют получить результат в тот же день. Симптомы ВИЧ различаются в зависимости от стадии развития инфекции. В первое время после инфицирования у людей может не появляться никаких признаков или развиться гриппоподобная болезнь с лихорадкой, головной болью, сыпью. По мере ослабления иммунной системы, о наличии инфекции будут свидетельствовать опухшие лимфоузлы, потеря веса, диарея и кашель.

Передается заболевание в основном парентеральным и половым путем. За годы с открытия ВИЧ учеными по всему миру было предложено более 50 типов вакцин. Но испытания не выявили ни одной более-менее удачной разработки. На данный момент для борьбы с вирусом существуют препараты, способные замедлить его развитие в организме и тем самым поддерживающие жизнь инфицированных.

Перечисленные нами вирусы — лишь малая часть из тех, что известны науке и тех, что еще предстоит открыть. Их изучение — одна из важнейших научных задач. Проводить исследования необходимо хотя бы по той причине, что вирусные инфекции входят в топ 10 наиболее частых причин смертности в мире.

Сергей Викторович Кулемзин, старший научный сотрудник иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН кандидат биологических наук: “На сегодняшний день два основных направления в борьбе с вирусами — поиск малых молекул, которые связываются с вирусными белками и за счет этого останавливают продукцию новых вирусных частиц. В качестве примера можно привести одобренный пять лет назад даклатасвир для терапии инфекции, вызванной вирусом гепатита С. Даклатасвир взаимодействует с вирусным белком NS5A, который критически важен для репликации вируса. Второе направление — использование инструментов генетического редактирования для придания устойчивости к вирусу клеткам самого организма. Например, удаление белка CCR5 делает Т-лимфоциты практически неуязвимыми для ВИЧ. Еще один новейший интересный способ борьбы с вирусными инфекциями —это использование CAR T-клеток, специфически уничтожающих заражённые клетки организма”.

Одно из достижений современной вирусологии — изобретение противовирусных вакцин, благодаря которым удалось коренным образом изменить ситуацию с различными заболеваниями. Например, с изобретением вакцин, количество заражений гепатитом В уменьшилось в 50 раз, краснухой — в 100. Не так давно появилась папилломавирусная вакцина, предотвращающая развитие некоторых видов рака.

Вакцины бывают живые и инактивированные. Живые вакцины — это ослабленные или непатогенные штаммы вирусов. Примеры таких вакцин — вакцины против кори, краснухи, оспы и живые вакцины против гриппа. При создании вакцин второго типа живой вирусный препарат инактивируется либо химически, либо физическими методами. В результате получается масса неактивных вирусных частиц. Это, например, вакцины против клещевого энцефалита и гепатита А. Еще вакцины бывают субъединичными, когда в препарате содержится не сам вирус, а лишь его компонент, или субъединица. На данный момент такие вакцины применяются только против гепатита В и папилломавируса. Исходно она создавалась на основе донорской крови хронических носителей.

СВ Кулемзин: “Сложность в поиске вакцин состоит в том, что до сих пор все подходы к вакцинации были эмпирическими — вводили какую-то форму патогена или его фрагменты и смотрели, как на это среагировала иммунная система. Для некоторых инфекций этот способ позволил быстро получить вакцину (например, вакцины против полиомиелита), для некоторых не позволил получить вообще (респираторно-синцитиальный вирус). Необходимо разрабатывать вакцины, которые направляют нужные звенья иммунной системы к формированию строго определённого ответа, именно тех антител или Т-клеток, которые наиболее эффективно контролируют инфекцию”

Разработка вакцин строго регулируется во всех странах. Есть национальные и международные стандарты по безопасности вакцин. После проверки на одном модельном животном, вещества тестируются ещё на двух, одно из которых, обязательно, — обезьяна. Только после успешных испытаний на животных, препараты проверяют на добровольцах. Наиболее успешным применением вакцин считается эрадикация инфекции, или ее полное истребление. Этого уже удалось достичь с вирусом натуральной оспы, потенциально возможно с гепатитом В, краснухой и полиомиелитом. На данный момент есть еще много заболеваний, против которых нет вакцины. В их числе ВИЧ, гепатит С и инфекция герпеса 1 и 2 типа, однако, по словам С. Кулемзина, вакцина против последнего скоро будет получена.

Также вирусы научились использовать для лечения злокачественных опухолей. Такие вирусы называют онколитическими. Чтобы сделать вирус таким, его необходимо модифицировать, то есть повысить его специфичность и эффективность. Специфичность в данном случае — способность распознавать опухолевые клетки, а эффективность — высокая степень лизиса этих клеток и, соответственно, их уничтожения.

Наиболее часто как онколитики используются аденовирусы и вирус натуральной оспы. На сегодняшний существует большое количество препаратов, основанных на онколитических вирусах. Например, китайские препараты Гендицин и Онкорин. Оба они сделаны на основе аденовируса, и сейчас в китайских больницах ими лечат пациентов с различными видами рака. В России тоже существует своя разработка онколитиков. Это препарат под названием Канцеролизин. Он сделан в Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии “Вектор”. Данный препарат также сделан на основе аденовируса. На данный момент закончена первая фаза его клинических испытаний. Есть и другой способ применения вирусов — для борьбы с вредоносными насекомыми и животными. Например, существует два семейства вирусов, представители которых очень специфично поражают только определенные виды насекомых: это парвовирусы и бакуловирусы. Препараты на их основе довольно дорогие, но очень эффективны и безвредны для человека.

СВ Кулемзин: “Сейчас ученые прикладывают большие усилия для изучения SARS-CoV-2 и поиска вакцины против него. В связи с пандемией многие исследовательские группы целиком переключились на работу по исследованию данного вируса. Некоторые сложности наблюдаются с поставками реагентов и расходных материалов, но в целом серьёзных препятствий для научных работ по другим тематикам нет. На сегодняшний день важных задач в вирусологии много. Например, совершенствование методов быстрого поиска ингибиторов вирусных ферментов. Эпидемия короновируса показывает, насколько это востребовано. Не менее важно углубленное изучение взаимодействия иммунной системы и вирусов, поскольку пока нет полного ответа на вопрос, почему приобретённая резистентность к разным инфекциям затухает с разной скоростью. Ну и, наконец, поиск новых вирусов — с каждым годом ученые обнаруживают всё большее их количество, однако их разнообразие пока кажется неисчерпаемым”. 

Ангелина Ганжа